化学与生物技术学院张慧课题组Cell 子刊发表癌症研究新成果
时间：2013-11-08
该研究证实在人类癌细胞中多能干细胞蛋白Sox2是脱甲基酶LSD1的一个重要下游靶点.这一研究发现在线发表在10月17日的《Cell Report》杂志上.
Sox2是一种多能胚胎干细胞和成体神经干细胞的主控因子.它与Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及Nanog一起可重编程体细胞为诱导多能干细胞(iPSCs).Sox2还在食道、气管支气管和细支气管上皮中发挥至关重要的作用.Sox2作为一种谱系生存癌基因,介导了许多多能干细胞标记物及谱系特异性基因表达,并频繁表达于许多分化较差和侵袭性的人类癌症中.近期的研究证实,染色体3q26.33上Sox2基因扩增是肺、食管鳞状上皮细胞癌及其他一些癌症中最常见的事件.
组蛋白甲基化是一种重要的组蛋白共价修饰,其通过赋予染色质结构及功能特征,从表观遗传上限定了细胞中的基因表达模式.LSD1是一种高度保守的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖、赖氨酸特异性脱甲基酶,最初被发现能够特异性地移除甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)上的单甲基及二甲基而抑制基因表达.在前列腺癌细胞中,它还能够以一种雄激素受体依赖性方式使得H3K9脱甲基.近期的研究表明,LSD1是胚胎干细胞中一种重要的多能性表观遗传调控因子.
在以往的研究中该研究小组证实,在如畸胎瘤、胚胎癌和精原细胞瘤细胞等多能生殖细胞肿瘤来源的细胞中LSD1水平显著增高.但对于LSD1在胚胎干细胞和癌细胞中的重要下游靶点并不清楚.在这篇文章中,研究人员报告称在多种人类癌细胞中证实Sox2是LSD1的重要靶标.
研究人员证实在Sox2表达的肺鳞状上皮细胞癌中,LSD1/KDM1组蛋白脱甲基酶表达显著增高.LSD1特异性抑制剂选择性地损害了Sox2表达肺鳞状上皮细胞癌的生长,而对Sox2阴性细胞则无此效应.在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其他癌细胞中,Sox2表达与LSD1抑制敏感性相关.LSD1失活通过选择性调控H3K4和H3K9的甲基化状态,减少了Sox2的表达,促进了G1期细胞周期阻滞,诱导了分化基因.他们发现,Sox2减少可进一步抑制Sox2依赖性谱系的生存致癌潜能,提高H3K27三甲基化,促进了生长阻滞和细胞分化.这些结果表明了,LSD1是Sox2表达癌症的一个选择性的表观遗传治疗靶点.
通讯作者张慧教授的主要研究方向包括细胞周期调控、癌症遗传学、染色体多倍性及基因组稳定性调控、蛋白质水解及疾病等.叶涛博士目前主要从事天然产物全合成与药物、临床前先导化合物的合成与优化、化学蛋白质组学和基于细胞周期控制的抗癌药物研发等工作.