利用斑马鱼模型首次发现导致骨质丢失新机制，成果发表在著名期刊 PLoS Genet

对人类罕见遗传疾病的研究，不仅能帮助我们认识这些疾病本身，还能为对一些常见疾病的认识提供线索。通过构建斑马模型，模拟疾病相关的遗传突变，能帮助我们快速的验证候选致病基因，并且进行致病机理的研究。本论文构建的斑马鱼atp6v1h突变体模拟了一种以脊柱侧弯、身材矮小以及严重的骨质疏松为主要病症的罕见疾病。

在一对患病母子中，我们发现ATP6V1H的突变与疾病表型共分离。ATP6V1H是液泡质子泵ATP酶（vacuolar proton pump H+-adenosine triphosphatase, V-ATPase）的重要组成部分。V-ATPase在破骨细胞中富集，并且介导破骨细胞向胞外基质分泌H+，从而参与骨吸收。本课题通过CRISPR/Cas9 系统，在斑马鱼中成功敲除了atp6v1h基因，获得了功能缺失的突变体。斑马鱼atp6v1h纯合子突变体胚胎表现出骨质的严重降低和 mmp9 及 mmp13表达的急剧上调，并且只能存活10天左右。atp6v1h杂合子突变体成鱼则出现脊柱弯曲，椎体钙化结构缺失以及骨量、骨密度降低的表型。MMP9、MMP13小分子抑制剂处理atp6v1h纯合子突变体胚胎，能使其骨量得到明显恢复，说明MMP9、MMP13参与介导了该突变体中骨质丢失的过程。这项研究揭示了一个ATP6V1H参与调控骨发育的通路，确定了一种导致骨质丢失的新的致病机制。我们推断MMP9/MMP13可能可以作为这种罕见疾病的治疗靶点。

这项工作已被发表在Zhang Y, Huang H, Zhao G, Lin S. ATP6V1H deficiency impairs bone development through activation of mmp9 and mmp13. PLoS Genet. 2017 Feb 3;13(2):e1006481.

文章链接：http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1006481