Covalent drug/probe

共价药物/探针

共价分子是指那些与生物靶标形成共价结合的调控分子。我们课题组运用的构建方式自称为“由恰当的反应性获得选择性”，包括两大步骤：

1）首先以可逆抑制剂形式充分优化骨架，利用氢键、疏水作用和范德华力等常见作用尽可能提高化合物与激酶的结合力和选择性；

2）再根据化合物与激酶中的结合构象，在合适的位点（距离、空间取向）连出亲电基团与激酶的特定氨基酸残基发生反应。亲电基团的反应性要恰当，要根据激酶靶点的生物特性与抑制剂所需的药代/药动性质而定。

与传统的非共价调控分子相比，共价探针分子有着几个明显的特色：

1、共价分子有着很强的效力（potency），而且与靶标的结合不是基于平衡关系（non-equilibrium binding），所以可以大大减少天然底物/配体的影响；

2、共价分子所结合的氨基酸的独特位置，可以为共价化合物提供很高的选择性；

3、共价分子与靶标结合时间（drug-target residence time）长，koff为零，对于需要完全抑制活性的靶标，这是最佳的动力学性质；

4、共价分子对于药物代谢性质要求特殊，清除率（clearance rate）、游离药物浓度（free fraction）等重要性降低，事实上，较快的清除率还可以减少化合物的脱靶效应；

5、共价分子是发现靶标自身具有的毒副作用的极好方式；由于共价分子高效、结合时间长，药靶的功能被调节后引起的可能毒副作用也强，易于早日发现；

6、共价分子易于发展出衍生的荧光和下拉（Pull-down）探针，可以在细胞、组织水平，方便地检验对于整个蛋白质组的选择性，即基于活性分子的蛋白质谱（activity-based protein profiling）研究。