深圳市计算化学与药物设计重点实验室
Lab of Computational Chemistry and Drug Design

组蛋白去乙酰化酶HDACs研究新进展

时间:2014-08-22

  表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着非常重要的作用,而组蛋白去乙酰化酶(HDACs)作为表观遗传学调控的重要功能蛋白,近几十年内已经引起科学家的广泛关注。针对HDACs的抑制剂,例如SAHA和FK228,已经由FDA批准进入临床使用,而处于临床试验阶段的抑制剂小分子则超过20种。由于异羟肟酸基团能很好地与HDAC活性中心的锌离子螯合,并且与周围的残基形成氢键作用,所以异羟肟酸类小分子是常见的HDAC抑制剂。异羟肟酸与HDAC的复合物晶体结构,和乙酰赖氨酸底物与HDAC突变体的复合物晶体的报道,以及已有的实验和理论能够帮助我们理解异羟肟酸类小分子对HDAC的抑制机理以及HDAC催化乙酰化赖氨酸水解的反应机理。虽然关于HDAC已经有很多的研究报道,但是对于以下两个问题仍然存在一些疑问:(1)异羟肟酸与HDAC结合后异羟肟酸的质子化状态;(2)两个His-Asp电子传递链和活性中心附近钾离子在催化反应过程中的作用。

  陈凯同学等通过QM/MM的方法对这些问题进行了探讨。在研究中发现,是否包括His-Asp电子传递链中的Asp(下图左,品红色棍棒表示)在QM/MM计算的QM区域对异羟肟酸与HDAC8复合物稳定结构的质子化状态有明显的影响。Asp对His的静电稳定作用只有通过QM的方法才能准确的描述,因而只有将Asp包括在QM区域才能对活性中心部位的电子结构进行准确的描述。这一研究结果解释了为什么在之前报道的QM/MM计算中,异羟肟酸和HDAC8的复合物晶体结构中异羟肟酸为中性,也证实了我们的推测:异羟肟酸在溶液中保持中性,与活性中心结合后发生了质子转移。

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  基于质子化状态研究中对模型的认识,HDAC的催化反应机理也从新进行了探讨。研究发现两个His-Asp都参与催化水解过程中的质子传递,而位于活性中心附近的钾离子通过静电的作用会对催化活性产生抑制的效果。这些发现有利于更好的理解HDACs的结构和功能,并且帮助我们设计新的HDAC抑制剂。

  关于研究的详细内容,请见文章链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja501548p