本课题组携手中大卜宪章团队开发首个靶向蛋白质-DNA相互作用及液液相分离的cGAS环肽抑制剂

2023年10月2日，本课题组联合中山大学卜宪章教授团队在Nature Communications在线发表了题为“Development of cyclopeptide inhibitors of cGAS targeting protein-DNA interaction and phase separation”的研究论文，这项研究通过靶向PPIs（蛋白质-蛋白质相互作用）环肽库的体外筛选，鉴定出一类新型cGAS环肽抑制剂。联合团队通过分子模拟、体外生化实验以及细胞实验验证了该抑制剂靶向cGAS和dsDNA之间的蛋白质-DNA界面，破坏dsDNA和cGAS之间的相互作用，进一步抑制dsDNA诱导的cGAS液液相分离（LLPS）。同时，优化的类似物XQ2B在体外和体内抑制了单纯疱疹病毒-1（HSV-1）诱导的抗病毒免疫反应，并增强了HSV-1感染。此外，XQ2B显著抑制Trex1^-/-小鼠原代巨噬细胞中I型干扰素和促炎细胞因子水平的升高以及Trex1^-/-小鼠的全身炎症。这项工作为突破现有cGAS抑制剂临床应用的局限性提供了新的思路，也为自身免疫及自身炎症性疾病的治疗提供新的策略。

本课题组博士研究生王小权和中山大学博士研究生王尤桥为该论文的并列第一作者，全军民教授和卜宪章教授为该论文的共同通讯作者。为本文作出贡献的作者还有：北京大学深圳研究生院博士研究生曹安琪、罗钦宏博士、李勤凯博士，遵义医科大学陈道远博士，浙江大学博士研究生赵玮琦、许军博士。该研究得到了国家自然科学基金、深圳市科技创新计划项目、深圳基础研究计划项目和广东省基础与应用基础研究基金项目的支持。