吴云东课题组在J. Org. Chem.上发表论文报道通过区域选择性的1,2-芳基迁移实现重要的3-芳基喹啉酮类化合物的合成及机理研究
3-芳基喹啉-2-酮类骨架类化合物以及其衍生物在药物研发领域发挥着重要作用。通过相关药理和生物实验证实，该类化合物在抗癌、抗高血压、抗炎症、抗血小板等领域具有良好的活性(如：benzosumuline, α4 integrin inhibitor以及farnesyl protein transfer inhibitor等)。至今，已经有一批代表性的该类骨架分子作为潜在药物进入临床实验。所以探索该类骨架化合物便捷、高效的合成方法至关重要。而传统经典方法，具有原料不易得、反应步骤繁复、条件苛刻、产率低或副产物类型较多等诸多缺点。当下，利用过渡金属实现碳氢活化构建该类化合物成为一大热点，董广彬(UT-Austin)以及焦宁(北京大学)等人在去年都实现了该类化合物的铑催化合成途径。但基于环保、降低毒性以及成本的角度考虑，无金属催化下的合成方法具备优势。
来自天津大学的赵康教授及杜云飞教授课题组长期从事高价碘试剂介导合成重要的医药及化工中间体产物，尤其是杂环化合物的相关研究。在2013年初步报道的高价碘介导下，由N-芳基丙烯酰胺类化合物合成3-芳基喹啉酮类化合物基本骨架的基础之上(Org. Lett. 2013, 15, 2906)，本篇文章对部分底物进行了拓展，并且发现了烯烃上有两个芳基取代基时，只有与酰胺部分处在trans-位置的芳基取代基会迁移至邻位，体现了高度的区域选择性。而这一发现，彻底否定了原始发表于Org. Lett.上的推测机理。吴云东教授课题组通过基于密度泛函理论(DFT)的计算表明，高价碘试剂倾向于结合在底物的烯烃部分，而非推测的传统的羰基部分。而在碳碳键的形成过程中，由于位阻效应的影响，使得处于-trans位置上的芳基倾向处于碘试剂取代基的异侧。这也就决定了在后续的芳基迁移步骤中，-trans位置的芳基迁移明显利于-cis的芳基迁移(前者比后者能垒低高达11 kcal/mol，典型的SN2取代反应，-trans位置的芳基迁移与高价碘试剂的离去同步发生。而在芳基迁移过程中，我们也成功揭示了必不可少的重要添加剂BF3的作用。
杂志审稿人表示“这项工作从工艺化学的角度上重要，底物易得，无金属参与，方法简单可行，相关计算匹配和验证了实验发现。其提出的理念可以被顺利接受和借鉴”。
该文章由吴云东教授实验室与天津大学赵康、杜云飞教授课题组合作完成。吴云东教授课题组研究生张同欢同学作为文章共同第一作者，杨云芳博士、张欣豪教授参与了工作。